研究によると、がん耐性タンパク質はそのケーキを食べてしまう可能性がある

新規がん症例のほとんどは化学療法で治療されますが、ヒトは腫瘍細胞を含む多くの細胞から化学療法薬を無差別に除去するタンパク質を自然に発現しており、これにより治療効果が低下します。 セント・ジュード大学とオーストラリアとイギリスの共同研究者らによる新しい研究は、これらの細胞洗浄タンパク質の1つであるABCG2が細胞からさまざまな種類の化学療法剤をどのように除去するのか、またそれをどのように防ぐのかについて答え、将来の抗がん療法を改善する可能性がある。 この研究結果は本日、Nature Communications 誌に掲載されました。

化学療法には、通常は小分子の形をとる 1 つまたは複数の薬剤の投与が含まれます。 しかし、私たちの体はATP結合カセット（ABC）と呼ばれるタンパク質ファミリーを利用して細胞クリーナーとして機能し、細胞から過剰な化学物質を収集して輸送する役割を担っています。 それらの原因は崇高なものですが、化学療法ではしばしば重大な問題を引き起こします。ABC、特にタンパク質ABCG2は、多くの場合、腫瘍に影響を与える前に、細胞を浄化し、投与された薬剤を除去するという優れた働きをします。

「ABCG2は、毒素を除去し、化学療法や有毒な化学療法剤から健康な幹細胞を保護する役割を果たしています」とセント・ジュード薬局薬学部のジョン・シュエッツ博士は述べた。 「私たちは数年前に、髄芽腫の特定のサブタイプではABCG2レベルが非常に高く、がん細胞を殺すためにどのくらいの量の薬剤が取り込まれるかに影響を与えることを示しました」とシュエッツ氏は述べた。 「この研究で、なぜこのタンパク質がこれほど広範囲の化学療法薬を除去できるのかがわかり、抗がん戦略を改善する取り組みに情報を提供できるようになりました。」

問題は、ABCG2 がその仕事において優れているということです。 これは治療努力にとって悲惨な結果となる可能性があります。 薬物がどのように設計されているかに関係なく、ABCG2 は細胞から薬物を除去するツールを備えています。 したがって、Schuetzらは、ABCG2が基質結合部位を調べてそのツールを探すことによって、どのようにして細胞から化学療法を除去するのかを答えるために疑問的なアプローチをとっている。

「これらの研究を行うまで、私たちはABCG2の乱交行為に完全に当惑していました」とシュエッツ氏は語った。 「非常に疎水性の結合ポケットを持つ遺伝的ファミリーの一部とは異なり、ABCG2 ポケットには疎水性残基だけでなく親水性残基も点在していることがわかりました。」

ABC は通常、脂質などの疎水性 (水を嫌う) 分子を除去する役割を果たします。 他のトランスポーターは、親水性 (水を好む) 分子を処理します。 ABCG2 は、両方の除去に関与しているため独特であり、細胞から多くの種類の抗がん剤を除去し、治療効果を制限する可能性があります。 事実上、そのファミリーのメンバーよりも多くの削除ツールを持っています。

研究者らは、ABCG2に親水性分子に結合して除去する能力を与える正確な残基を見つけることに着手した。 ABCG2 の基質結合部位内では、スレオニンとアスパラギンという 2 つのアミノ酸が際立っています。 これらのアミノ酸の際立った特徴は、それらが極性であるため親水性であることです。 これら 2 つの残基が実際に ABCG2 の乱交の原因であるかどうかをテストするために、研究者らは、基質結合部位の各アミノ酸を 1 つずつ特徴のないアラニンに変え、各変異が小分子の細胞への輸送にどのような影響を与えるかを観察しました。

研究者らは、細胞からすべての標的分子を除去するABCG2の能力が徐々に低下することを発見すると予想した。 その代わりに、彼らは、ほとんどの変異により基質に結合して膜を越えて輸送し、細胞から基質を除去する能力が中程度に低下する一方で、一部の能力は実際に増加することを発見した。 疎水性分子の場合、アスパラギンの代わりにアラニンを含む ABCG2 は、これらの化合物の輸送に優れており、2 倍優れています。 一方、親水性化合物を輸送する能力はほぼ完全に除去されました。

「タンパク質は一方通行のドアのように切り替わり、膜の一方の側またはもう一方の側が開いて、細胞の外に物を運び出します。 この運動では水分は一切排除されます」とシュッツ氏は説明した。 「このアスパラギンからアラニンへの突然変異により、一部の水の侵入が可能になります。これにより親水性基質が移動し、しっかりと固定されるため、基質はより長く付着し、あまりうまく輸送されません。」