酵母のグアニンヌクレオチド交換因子 Sec7 は空間タンパク質の品質管理のボトルネックであり、神経疾患タンパク質を解毒します

Scientific Reports volume 13、記事番号: 14068 (2023) この記事を引用

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ER からゴルジへの輸送は、細胞学的毒性を軽減するために、ミスフォールドした細胞質タンパク質の選別に参加します。 我々はここで、ゴルジ体の増殖に関与するタンパク質である酵母Sec7がこの経路の一部であり、Hsp70依存性の不溶性タンパク質沈着物（IPOD）の形成に関与していることを示す。 Sec7 は、軽度の熱ショック中に脱凝集酵素 Hsp104 と会合し、過剰産生されると Hsp70 依存的に Hsp104 の拡散速度を増加させます。 Sec7の過剰産生はより小さな凝集体からのIPODの形成を増加させ、熱ストレス時のハンチンチンエクソン-1の毒性を軽減する一方、Sec7の枯渇はアルツハイマー病のα42およびパーキンソン病のα-シヌクレインに対する感受性を増加させ、タンパク質毒性の軽減におけるSec7の役割を示唆している。

細胞内のタンパク質品質管理 (PQC) 機構は、タンパク質の合成、折り畳み、輸送、分解、隔離を機能的バランス (タンパク質恒常性) に保ち、異常なタンパク質によって引き起こされる毒性を防ぐために重要です。 それは多くの協調的な経路で構成されており、それらは主に分子シャペロンの作用によって促進されます。 タンパク質恒常性の不均衡を引き起こし、タンパク質の機能の喪失または獲得を引き起こし、細胞プロセスを破壊する可能性のあるストレッサーが多数存在します1、2、3、4。 このようなストレス要因としては、例えば、熱ショックや酸化ストレスなどが挙げられます。 さらに、タンパク質恒常性の破壊は、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病を含む多くの加齢に伴う神経変性疾患において中心的な役割を果たしています5、6、7、8。 有毒なタンパク質のオリゴマーと凝集体の蓄積を特徴とする疾患。

神経変性疾患、PQC の破壊、およびタンパク質の凝集は、さまざまな生物の老化中に起こる細胞内小胞輸送の欠陥と関連しています 9,10,11,12,13,14,15,16,17: たとえば、ハンチンチンタンパク質は小胞輸送に関与するタンパク質18,19、および疾患タンパク質はエンドサイトーシスの欠陥を引き起こします12。 同様に、アミロイド前駆体タンパク質 (APP) からの aβ プロセシングは、エンドリソソーム輸送によって促進されるため、アルツハイマー病で機能不全を起こすさまざまな内膜システムに直接関係しています 10、11、17、20、21、22。 さらに、パーキンソン病のα-シヌクレインは膜輸送を媒介することが知られており、そのような輸送の失敗はα-シヌクレインの凝集および細胞間疾患の伝播において重要な役割を果たします16、23、24、25、26、27。 S. cerevisiae では、α-シヌクレイン凝集体を処理するために機能的な膜輸送が重要であるという証拠もあります 26,28。

神経疾患における内膜輸送の機能に加えて、酵母の老化、タンパク質恒常性、および寿命制御におけるエンドサイトーシス輸送の役割が以前に記載されている29。 酵母小胞輸送は、高度に保存された相互接続されたいくつかの経路から構成されることが知られており、これらの経路は物質の絶え間ない伝達と交換を必要とします。 したがって、これらのシステムは非常に近接しており、細胞小器官や接続タンパク質を介して互いに接触しています。 これらの輸送ルートは、タンパク質を原形質膜または細胞外に導くエキソサイトーシス/分泌 (SEC) 経路と、貨物を液胞に導く VPS および ALP 経路で構成されます。 エンドサイトーシス (END 経路) により、原形質膜タンパク質と細胞外培地成分の取り込みが可能になります。これらは、エンドソームに取り込まれた後、選別され、分解のために液胞に送られるか、リサイクルのためにゴルジに送られます (RCY 経路)。 内膜輸送に関与する経路は、Rab GTPase や酵母シンタキシン 5 Sed5 などの SNARE タンパク質を含む多数の因子に依存しています。Sed5 は、ER からゴルジ体への COPII 順行性輸送に関与し、空間的輸送のボトルネックとして機能することが最近示されました。酵母におけるＰＱＣ（ｓＰＱＣ）３３．