細菌PncAが食生活を改善する

Communications Biology volume 6、記事番号: 235 (2023) この記事を引用

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ニコチンアミドアデニン ジヌクレオチド (NAD+) は、エネルギー代謝、酸化ストレス、DNA 損傷修復、長寿調節、およびいくつかのシグナル伝達プロセスに重要です。 現在までに、いくつかの NAD+ 合成経路が微生物叢と哺乳動物で発見されていますが、NAD+ 恒常性の調節における腸内細菌叢とその宿主との潜在的な関係はほとんど知られていないままです。 今回我々は、第一選択の結核薬であるピラジナミドの類似体（ニコチンアミダーゼ/ピラジナミダーゼ（PncA）によって活性型に変換される）が、マウスの腸および肝臓のNAD+レベルに影響を与え、腸内細菌叢の恒常性を破壊することを示した。 さらに、大腸菌の改変型 PncA を過剰発現させることにより、マウス肝臓の NAD+ レベルが大幅に増加し、マウスの食餌誘発性非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) が改善されました。 全体として、微生物叢の PncA 遺伝子は宿主における NAD+ 合成の制御に重要な役割を果たしており、それによって宿主の NAD+ レベルを調節する潜在的な標的となります。

すでに 110 年前、NAD+ は酵母媒介のアルコール発酵に関与する補酵素として英国の生化学者アーサー ハーデンとウィリアム ジョン ヤングによって発見されました 1。 その後約 30 年間にわたって、この補酵素の化学組成が決定され、NADH とともにいくつかの酸化還元反応に関与していることが判明しました。 酸化還元反応における NAD+ の役割はよく理解されていますが、NAD+ の機能が完全に解明されたのはここ 10 年ほどです。 サーチュイン (SIRT) ファミリー、ポリ (ADP-リボース) ポリメラーゼ (PARP)、および環状 ADP リボース シンターゼ (cADPRS) は NAD+ 依存性酵素です。 したがって、NAD+ は、これらの酵素の活性に影響を与え、細胞内の代謝センサーとして機能することにより、下流の代謝経路を調節します 2、3、4、5。 さらに、これらの NAD+ 依存性タンパク質は、代謝、シグナル伝達、酸化ストレス、認知機能低下、その他の老化に関連する生理学的プロセスなど、さまざまな生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たします。 近年、重要な研究により、NAD+ が mRNA の 5' 末端に結合し、それによって遺伝子の転写開始を調節することが明らかになりました。 しかし、このプロセスがどのように制御されているか、あるいは生物にとっての重要性については、まだ最終的な結論は出ていません6,7。

NAD+ は、ほぼすべての生物に必要な小分子であり、人体に最も豊富に存在する分子の 1 つであり、500 以上の異なる酵素反応に関与しています8。 哺乳類では、NAD+ には 3 つの主要な合成経路があります。トリプトファンを使用する de novo 合成経路、ニコチンアミド (NAM) を使用するサルベージ経路、およびニコチン酸 (NA) を使用する Preiss-Handler 経路です。 哺乳類では NAD+ を合成するメカニズムがいくつかあるため、さまざまな組織に使用される特定の経路や最も効果的な経路は不明のままです 9,10。 腸内細菌叢には、サルベージ経路と Preiss-Handler 経路を組み合わせた、NAM を NA に変換する追加の重要な経路があり、これは脱アミド化として知られ、PncA11 によって触媒されます。 このプロセスは、腸内細菌叢が宿主の NAD+ レベルを調節するための重要なステップであることが最近示されました 12。 PncA によって触媒されるこの経路は、高等哺乳類ではこの遺伝子のホモログが同定されていないため、生物学的進化の過程で放棄されたと考えられています。 その結果、NAM から NA への変換を触媒する酵素は現在まで哺乳動物で見つかっていません 9。 これらの特性に基づいて、PncA を活性型に変換する必要がある薬剤であるピラジナミドが、結核菌を治療するために開発されました 13。

NAFLD は最も一般的な慢性肝疾患であり、メタボリックシンドロームと密接に関連しています。 食事とライフスタイルの大幅な変化により、NAFLD の有病率は世界中で大幅に増加しています14。 しかし、現在、臨床使用できる有効な FDA 承認薬はありません。 したがって、有望な治療標的または戦略を探索することが依然として優先事項である15。 いくつかの研究では、NAD+ 前駆体であるニコチンアミドリボヌクレオチド (NR)、ニコチンアミド モノヌクレオチド (NMN)、および ACMSD 阻害 (新規 NAD+ 合成経路をブロックする酵素) の補給により、マウスの NAFLD が大幅に改善されることが示されており 16、17、18、NAD+ 調節が示唆されています。潜在的な治療標的として病気の肝臓に存在します。 NAFLD の発症中に腸内細菌叢は重大な変化を起こし 19、腸内細菌叢内の PncA はマウス肝臓における NAD+ 合成に重要な役割を果たします。 したがって、この研究は、マウス NAD+ レベルの調節における PncA の重要性と、マウスの NAFLD 改善におけるその潜在的な応用価値を探ることを目的としました。